ARCHIVÉE — Règlement modifiant le Règlement sur les aliments et drogues (rapports sur les réactions indésirables aux drogues)

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Vol. 145, no 5 — Le 2 mars 2011

Enregistrement

DORS/2011-31 Le 10 février 2011

LOI SUR LES ALIMENTS ET DROGUES

C.P. 2011-204 Le 10 février 2011

Sur recommandation de la ministre de la Santé et en vertu du paragraphe 30(1) (voir référence a) de la Loi sur les aliments et drogues (voir référence b), Son Excellence le Gouverneur général en conseil prend le Règlement modifiant le Règlement sur les aliments et drogues (rapports sur les réactions indésirables aux drogues), ci-après.

RÈGLEMENT MODIFIANT LE RÈGLEMENT SUR LES ALIMENTS ET DROGUES (RAPPORTS SUR LES RÉACTIONS INDÉSIRABLES AUX DROGUES)

MODIFICATION

1. L’intertitre précédant l’article C.01.016 et les articles C.01.016 et C.01.017 du Règlement sur les aliments et drogues (voir référence 1) sont remplacés par ce qui suit :

Interdiction

C.01.016. Il est interdit à tout fabricant de vendre une drogue, à moins qu’il se conforme aux conditions énoncées aux articles C.01.017 à C.01.019.

Rapports sur les réactions indésirables graves aux drogues

C.01.017. Le fabricant, dans les quinze jours après avoir reçu communication de renseignements concernant toute réaction indésirable grave à une drogue, ou après en avoir pris connaissance, selon la première des deux éventualités à survenir, présente un rapport faisant état de ces renseignements au ministre dans les cas suivants :

a) il s’agit d’une réaction indésirable grave à la drogue survenue au Canada;

b) il s’agit d’une réaction indésirable grave et imprévue à la drogue survenue à l’extérieur du Canada.

Rapport de synthèse annuel et fiches d’observation

C.01.018. (1) Le fabricant prépare un rapport de synthèse annuel sur les renseignements concernant les réactions indésirables à une drogue et les réactions indésirables graves à une drogue dont il a reçu communication ou a eu connaissance au cours des douze derniers mois.

(2) Le rapport de synthèse annuel comprend une analyse critique et concise des réactions indésirables à une drogue et des réactions indésirables graves à une drogue.

(3) Dans le cadre de la préparation du rapport de synthèse annuel, le fabricant évalue, en se fondant sur l’analyse visée au paragraphe (2), si ce qui est connu à propos des risques et avantages associés à la drogue a changé de façon importante durant la période visée par le rapport et fait état de ses conclusions à cet égard dans son rapport.

(4) Lorsque, dans le cadre de la préparation du rapport de synthèse annuel, le fabricant conclut à un changement important, il en informe sans tarder le ministre par écrit, si ce n’est déjà fait.

(5) Afin d’évaluer l’innocuité de la drogue et son efficacité, le ministre peut demander par écrit au fabricant de lui présenter l’un ou l’autre des documents suivants, ou les deux :

a) les rapports de synthèse annuels;

b) les fiches d’observation relatives aux réactions indésirables à la drogue et aux réactions indésirables graves à la drogue qui sont connues du fabricant.

(6) Après avoir donné au fabricant la possibilité de se faire entendre, le ministre précise un délai raisonnable, selon les circonstances, pour la présentation des rapports de synthèse annuels ou des fiches d’observation, ou des deux. Le fabricant présente les documents dans le délai imparti.

Rapport de synthèse relatif à un sujet de préoccupation

C.01.019. (1) Le ministre peut, aux fins d’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité de la drogue, demander par écrit au fabricant de lui présenter un rapport de synthèse relatif à un sujet de préoccupation.

(2) Le rapport comprend une analyse critique et concise des réactions indésirables à la drogue et des réactions indésirables graves à la drogue, ainsi que les fiches d’observation portant sur tout ou partie des réactions indésirables à la drogue et réactions indésirables graves à la drogue connues du fabricant et associées au sujet de préoccupation que le ministre a demandé à celui-ci d’analyser dans le rapport.

(3) Après avoir donné au fabricant la possibilité de se faire entendre, le ministre précise un délai raisonnable, selon les circonstances, pour la présentation du rapport. Ce délai peut être de moins de trente jours si le ministre a besoin des renseignements contenus dans le rapport pour établir si la drogue présente un risque grave et imminent pour la santé humaine.

(4) Le fabricant présente le rapport dans le délai imparti.

Tenue de dossiers

C.01.020. (1) Le fabricant tient les dossiers des rapports et fiches d’observations visés aux articles C.01.017 à C.01.019.

(2) Il conserve les dossiers pendant vingt-cinq ans après la date de leur création.

ENTRÉE EN VIGUEUR

2. Le présent règlement entre en vigueur à la date de son enregistrement.

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE D’IMPACT
DE LA RÉGLEMENTATION

(Ce résumé ne fait pas partie du Règlement.)

Résumé

Question : L’article en vigueur sur les rapports sur les réactions indésirables aux drogues (C.01.016), ou effets indésirables des médicaments, de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues, oblige les fabricants à analyser les données sur les effets indésirables des médicaments pour en dégager des problèmes d’innocuité et à produire un rapport de synthèse annuel. Le ministre de la Santé (le ministre) a toutefois une capacité limitée d’exiger que les résultats de ce rapport soient fournis à Santé Canada. Cette capacité limitée n’appuie pas le rôle que Santé Canada doit jouer dans la protection et la promotion de la santé et de la sécurité de la population canadienne.

Description : Santé Canada a déterminé que la meilleure façon de corriger et de renforcer les dispositions de l’article en question est d’obliger le fabricant à prévenir le ministre de tout signal important sur le plan de l’innocuité découlant de la production de son rapport de synthèse annuel. Il s’agit aussi de préciser quand le ministre peut demander des fiches d’observation ou des rapports de synthèse et qu’il est en droit de les demander s’il juge nécessaire d’évaluer l’innocuité d’un médicament suivant les conditions d’utilisation recommandées. D’autres modifications ont été apportées à la réglementation pour plus de clarté.

Énoncé des coûts et avantages : La modification imposera des coûts minimes à l’industrie et à Santé Canada. Certains fabricants respectent déjà de plein gré ses modalités.

Cette modification réglementaire promet d’avoir des effets positifs sur la santé et la sécurité des Canadiens puisqu’elle améliorera la capacité du ministre de surveiller efficacement l’innocuité des produits pharmaceutiques après leur mise en marché.

Incidences sur les entreprises et les consommateurs : La modification aura un effet minime, car le fabricant doit déjà préparer les rapports exigés. Elle aura toutefois un effet positif sur la santé et la sécurité des Canadiens en permettant au ministre d’avoir un meilleur accès à de l’information sur l’innocuité des produits pharmaceutiques. Elle n’aura pas d’effet sur l’embauche ou la main d’œuvre. Dans l’ensemble, la modification reçoit l’appui de l’industrie.

Coordination et coopération à l’échelle nationale et internationale : Cette modification n’entre pas en conflit avec les accords commerciaux internationaux; d’autres organismes de réglementation ont déjà des exigences semblables. Elle ne devrait pas avoir d’effet sur la compétitivité à l’échelle internationale.

Question

En vertu de l’article du Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement) qui régit les rapports sur les effets indésirables des médicaments (EIM), et plus particulièrement des paragraphes C.01.016(2) et (3), les fabricants sont tenus d’analyser les données sur les effets indésirables des médicaments et de produire des rapports de synthèse annuels. Il est toutefois actuellement impossible d’obliger les fabricants à produire ces rapports, sauf si le ministre conclut d’abord que le médicament pourrait ne pas être sécuritaire — même si le fabricant peut avoir repéré un problème d’innocuité. Cela limite la capacité du ministre de surveiller les questions d’innocuité après la commercialisation.

Pour demander un rapport de synthèse annuel, le ministre de la Santé (le ministre) doit d’abord avoir étudié les rapports d’effets indésirables soumis par le fabricant et avoir décidé qu’il se peut que le médicament ne soit pas sécuritaire lorsqu’il est utilisé dans les conditions recommandées. Comme le fabricant analyse déjà les EIM et tire déjà des conclusions au sujet du profil risques-avantages du médicament, il y aura des bénéfices pour la population canadienne si le fabricant est obligé de prévenir le ministre de tout changement important du profil risques-avantages du médicament.

Comme tous les médicaments comprennent des risques et des avantages, l’article du Règlement qui régit les rapports sur les EIM a été créé afin d’assurer la surveillance continue des EIM après l’autorisation de la vente d’un médicament sur le marché canadien. L’examen de l’innocuité et de l’efficacité d’un médicament avant sa mise en marché est limité à son usage au cours d’essais cliniques. Ces premiers essais cliniques permettent toutefois de détecter surtout les EIM courants et fréquents. Il se peut que des effets importants prennent énormément de temps à se manifester et se produisent peu souvent. En outre, les conditions contrôlées dans lesquelles les patients utilisent des médicaments au cours d’essais cliniques (par exemple sous surveillance médicale directe et sans exposition importante à d’autres produits ou à des maladies sous-jacentes) ne reflètent pas nécessairement la façon dont le produit sera utilisé dans la vie réelle une fois commercialisé. C’est pourquoi il est essentiel de déclarer et d’évaluer les EIM afin de maintenir un profil complet de l’innocuité et de l’efficacité des médicaments mis à la disposition de la population canadienne.

Pour qu’il soit applicable, ce genre de règlement doit préciser une période de conservation des documents. C’est pourquoi cette modification du Règlement précisera aussi que le fabricant doit tenir des dossiers des rapports et des fiches d’observation pendant 25 ans à compter de la date de création du dossier. L’exigence de 25 ans concorde avec l’exigence relative à la conservation des documents prévue dans le titre 5 (Essais cliniques) du Règlement, avec la recommandation contenue dans le Document d’orientation à l’intention de l’industrie — Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés ainsi qu’avec l’avis donné aux fabricants de médicaments vétérinaires par la Direction des médicaments vétérinaires. La période de 25 ans devrait en outre donner suffisamment de temps pour créer un profil d’innocuité de la majorité des produits régis par ce règlement.

Objectifs

L’objectif de la modification est de renforcer l’article actuel du Règlement qui régit les rapports sur les EIM pour le bénéfice des Canadiens tout en s’alignant avec d’autres organismes de réglementation. Par cette modification, les fabricants seront obligés de prévenir le ministre de tout changement important du profil risques-avantages d’un médicament, ce qui permettra officiellement au ministre d’obtenir les analyses des fabricants à l’origine de ces conclusions. Le changement devrait aussi permettre au ministre de mieux surveiller l’innocuité des produits thérapeutiques au Canada.

Description

Ces modifications s’appliquent aux médicaments à usage humain, incluant les produits biologiques et pharmaceutiques, ainsi que les médicaments vétérinaires. Elles obligeront tous les fabricants de médicaments à prévenir le ministre s’ils concluent, après avoir établi leur rapport de synthèse annuel, qu’il y a eu un changement important du profil risques-avantages d’un médicament. Les modifications permettront aussi au ministre d’ordonner aux fabricants de fournir des rapports de synthèse ou des fiches d’observation chaque fois qu’il décide d’examiner l’innocuité et l’efficacité d’un médicament. Le ministre pourra imposer un délai de moins de 30 jours pour présenter ces rapports si un délai plus court s’impose afin de répondre à un risque grave et imminent pour la santé. Les fabricants devront aussi garder les rapports individuels sur les EIM, les fiches d’observation, les rapports de synthèse annuels et les rapports de synthèse portant sur une question en particulier pendant une période de 25 ans (par opposition à une durée indéterminée) et fournir ces dossiers au ministre sur demande.

Situation internationale

Des dispositions semblables existent, ou sont à l’état d’ébauche, dans d’autres administrations, qui obligent le fabricant à informer l’organisme de réglementation de tout problème d’innocuité dont il a connaissance, ce qui permet de demander n’importe quand le type de renseignements que l’on trouve dans les rapports de synthèse et les fiches d’observation.

Union européenne

Dans le volume 9A des Rules Governing Medicinal Products in the European Union, dont la version finale a été publiée en mars 2007, il est précisé qu’il incombe à la PQRP (personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance) de fournir à l’autorité compétente tout renseignement pertinent à l’évaluation des avantages et des risques d’un produit médicinal, y compris les renseignements appropriés sur les études d’innocuité après l’autorisation. Dans la section 2.3.3, Change in the Evaluation of the Risk-Benefit Balance of a Product, on lit qu’une des responsabilités clés des titulaires d’une autorisation de mise en marché consiste à prévenir sur-le-champ les autorités compétentes de tout changement de l’équilibre risques-avantages de leurs produits. Toute omission d’agir ainsi peut poser une menace importante à la santé publique. L’autorité compétente envisagera des mesures d’application s’il est démontré qu’on ne l’a pas prévenue de ces changements.

Le Règlement (CE) no 726/2004 mentionne que « le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament à usage humain tient des rapports détaillés sur tous les effets indésirables présumés, se produisant tant à l’intérieur qu’à l’extérieur de la Communauté, qui lui sont signalés par des professionnels de santé. À moins que d’autres exigences n’aient été imposées comme conditions d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché par la Communauté, ces rapports sont soumis à l’Agence et aux États membres, sous la forme d’un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois depuis l’autorisation jusqu’à la mise sur le marché. Des rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont également soumis immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois au cours des deux premières années suivant la première mise sur le marché dans la Communauté, et annuellement les deux années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis tous les trois ans, ou immédiatement sur demande. Ces rapports sont accompagnés d’une évaluation scientifique, portant notamment sur le rapport bénéfice/risque du médicament. »

Food and Drug Administration (É.-U.)

L’article 314.81 du titre 21 du Code of Federal Regulators (règlement en vigueur) oblige le fabricant à soumettre un rapport annuel qui inclut un bref résumé de nouveaux renseignements importants produits au cours de l’année précédente qui pourraient avoir une incidence sur l’innocuité, l’efficacité ou l’étiquetage du produit pharmaceutique. Les États-Unis ont donc le moyen d’obtenir du fabricant de l’information sur l’innocuité qu’il soumet actuellement avec son rapport annuel. Dans le document intitulé US FDA Proposed Rule on Safety Reporting Requirements for Human Drugs and Biological Products (US Federal Register; le vendredi 2003-03-14, dossier OON-1484), les États-Unis proposent d’exiger qu’on soumette cette information plus fréquemment, à mesure que le fabricant est mis au courant d’une information sur l’innocuité.

Administration des produits thérapeutiques de l’Australie et de la Nouvelle-Zélande (ANZTPA)

Le document d’information intitulé Product Vigilance in the Australia New Zealand Therapeutic Products Authority (ANZTPA), rédigé en septembre 2006, précise que dans le contexte d’un système de pharmacovigilance, tous les titulaires d’une autorisation de mise en marché seraient tenus de veiller à ce qu’il soit fait rapport à l’administration, intégralement et rapidement, de tous les renseignements que l’ANZTPA juge pertinents à l’équilibre risques-avantages d’un produit thérapeutique. La manière dont il est fait état de ces renseignements n’est pas indiquée. Dans le document intitulé Australian regulatory guidelines for OTC medicines, l’Administration des produits thérapeutiques (TGA) exige que les fabricants préviennent la TGA de tout changement des renseignements qui ont pu être pertinents à une décision d’homologuer les produits (juillet 2003) (voir référence 2).

Meilleures pratiques internationales

Santé Canada vise, dans la mesure du possible, à adopter les meilleures pratiques internationales. En ce qui concerne la possibilité d’obliger les fabricants à produire un avis lorsqu’ils reçoivent de l’information sur un changement important du profil risques-avantages d’un produit ou qu’ils concluent qu’il y en a eu un, l’Union européenne a un pouvoir plus étendu que celui que présente Santé Canada. La FDA veut aussi établir des exigences réglementaires plus étendues. La modification apportée par Santé Canada se limite à l’information portant sur les fiches d’observation, les rapports de synthèse ou les EIM, tandis que dans d’autres administrations, les fabricants sont tenus de faire rapport à l’organisme de réglementation de tous les renseignements portant sur le profil risques-avantages d’un produit. Exiger la production de tous les renseignements dépasse la portée de la modification à l’étude. Cette modification du Règlement vise à donner rapidement au ministre, une fois par année, accès aux résultats de l’analyse critique effectuée par le fabricant si celle-ci révèle que le profil avantages-risques du produit a changé.

Options réglementaires et non réglementaires considérées

Option 1 : Statu quo

Cette option aurait obligé les fabricants à soumettre des fiches d’observation et des rapports de synthèse seulement à la demande du ministre après qu’ils aient été informés d’un événement relié à l’innocuité. Cette option a été rejetée parce qu’elle ne reconnaissait pas que le ministre n’est pas toujours le premier à être informé des problèmes d’innocuité. Les renseignements sur les effets indésirables des médicaments proviennent de sources diverses et il incombe d’abord au fabricant de les compiler et de les analyser. Il est donc le mieux placé pour repérer de nouvelles préoccupations sur le plan de l’innocuité. Cette option concordait aussi moins avec l’orientation d’ensemble du Règlement, selon laquelle les fabricants doivent principalement démontrer à l’organisme de réglementation que les avantages attendus d’un médicament l’emportent sur les risques dans les conditions d’utilisation recommandées, et fournir à l’organisme de réglementation les données et l’analyse nécessaires pour lui permettre d’évaluer indépendamment ce profil avantages-risques. L’option 1 n’aurait pas entraîné d’avantages ni de coûts supplémentaires pour le fabricant mais il y aurait eu un coût potentiel en termes d’opportunités manquées de favoriser la concordance des activités au niveau international et d’améliorer les activités de surveillance post-commercialisation et, par conséquent, de promouvoir la sécurité des patients.

Option 2 : Modifier l’article C.01.016 pour obliger le fabricant à soumettre toutes les fiches d’observation et un rapport de synthèse lorsqu’il détermine qu’il y a eu un changement important dans le profil risques-avantages d’un produit.

Dans ce cas-ci, l’article C.01.016 aurait été modifié afin d’obliger les fabricants à toujours soumettre des rapports de synthèse ou des fiches d’observation lorsqu’une question importante d’innocuité aurait induit une modification des avantages et des risques d’un produit pharmaceutique.

Cela aurait permis d’obtenir un avantage supplémentaire pour le public, car le ministre aurait obtenu des renseignements supplémentaires qui pourraient servir à améliorer les activités de surveillance post-commercialisation. Cette option aurait facilité aussi la concordance des activités et la collaboration au niveau international. Elle n’aurait pas imposé de coûts supplémentaires importants aux fabricants, car ces derniers ont déjà mis en place les processus nécessaires pour produire les rapports, et les aurait obligé seulement à les soumettre au ministre. Le nombre de déclarations (fiches d’observation et rapports de synthèse) ou de renseignements pertinents sur le plan de l’innocuité qui découle de ce changement est difficile à évaluer. Il aurait été nécessaire d’affecter des ressources supplémentaires pour que les fabricants fournissent des documents supplémentaires et pour que le ministre les étudie. Les avantages que présente l’imposition de ce fardeau réglementaire supplémentaire, comparativement à un règlement qui permet d’exiger la production de ces documents à mesure que le ministre en a besoin, ne sont pas clairs. L’option 2 aurait aussi pu faire en sorte que le ministre utilise de façon moins convergente ses capacités limitées en pharmacovigilance.

Cette option n’a pas été recommandée parce qu’il n’y avait pas d’avantages clairs étant donné les coûts possibles de la mise en œuvre.

Option 3 : Modifier l’article C.01.016 pour obliger le fabricant à prévenir le ministre de tout changement important du profil risques-avantages d’un produit et pour donner au ministre le pouvoir de demander des fiches d’observation ou un rapport de synthèse dans le but d’étudier l’innocuité et l’efficacité d’un médicament lorsqu’il le juge nécessaire (option retenue).

Cette option diffère de l’option 2 à plusieurs égards. Tout d’abord, le facteur déclencheur de la notification du ministre sera la conclusion que le fabricant tirera lui-même au cours de la préparation du rapport de synthèse exigé en vertu du Règlement en vigueur. Un changement du profil risques-avantages, jugé significatif par le fabricant, pourrait se produire advenant, par exemple, des préoccupations découlant de la nature, de la gravité ou de la fréquence des EIM analysés (y compris la découverte d’un nouveau risque). Deuxièmement, les fabricants ne seront pas tenus automatiquement de soumettre des fiches d’observation et un rapport de synthèse lorsqu’ils déterminent qu’il y a eu un changement important du profil risques-avantages. Ils soumettraient plutôt seulement l’évaluation globale de l’innocuité de leur rapport de synthèse où le problème est défini. Le ministre déciderait alors s’il faut d’autres documents pour permettre au ministre d’évaluer les risques et les avantages du médicament. Cette option donnera aussi au ministre, s’il décide d’examiner l’innocuité et l’efficacité d’un médicament, accès aux fiches d’observation portant sur toutes les réactions indésirables à un médicament et les réactions indésirables graves au médicament connues du fabricant, ainsi qu’au rapport de synthèse. Cela permettra au ministre de faire participer le fabricant à l’examen des risques et des avantages du médicament d’une façon qui profite aux Canadiens et qui soit conforme à d’autres éléments du Règlement.

Option 4 : Produire un document d’orientation recommandant que le fabricant notifie le ministre d’enjeux importants sur le plan de l’innocuité.

Cette option aurait permis de sensibiliser les fabricants à la recommandation de notifier le ministre si, lorsqu’il produit le rapport de synthèse, le fabricant conclut qu’il y a eu un changement important du profil risques-avantages d’un médicament de l’utilisation sécuritaire. Elle aurait donné au ministre un moyen d’être prévenu de considérations importantes relatives à l’innocuité connues du fabricant. Cette option n’avait toutefois pas la force d’un règlement. Nous ne savons pas si tous les fabricants notifieraient volontairement le ministre. Finalement, cette option aurait aussi laissé le Canada déphasé par rapport aux organismes de réglementation internationaux.

Avantages et coûts

La partie du Règlement traitant de la déclaration des réactions indésirables s’applique à un grand nombre de produits. Il existe plus de 22 000 produits pharmaceutiques à usage humain, 1 450 médicaments à usage vétérinaire et 400 produits biologiques qui sont présentement réglementés et autorisés à être commercialisés sur le marché canadien. Les produits de santé destinés aux animaux, incluant les médicaments vétérinaires, ont enregistré des ventes d’environ 500 millions de dollars en 2005. Selon l’Institut canadien d’information sur la santé, en 2007, les Canadiens ont dépensé 22,5 milliards de dollars en médicaments sur ordonnance et 4,4 milliards de dollars en médicaments sans ordonnance, hors des hôpitaux. Les produits pharmaceutiques, incluant les produits biologiques, représentent la deuxième plus large part des dépenses totales en santé, s’établissant à 16,8 %. Le secteur public finance à 38,7 % ces dépenses au Canada tandis que les patients et les assurances privées couvrent le reste.

Selon l’exigence énoncée à l’option 3, le fabricant devrait prévenir le ministre s’il conclut, à la suite de son rapport de synthèse, qu’il y a eu un changement important du profil risques-avantages d’un médicament. Cette option n’entraînerait que de faibles coûts pour le fabricant puisque :

1. l’on ne s’attend pas à ce que ces conclusions soient très fréquentes (on estime que le nombre de rapports au ministre pourrait être entre 10 et 15 par année);

2. l’obligation porte sur l’avis d’un changement important du profil risques-avantages d’un produit via la soumission du rapport de synthèse annuel dans la section sur l’évaluation de l’innocuité et n’impose pas au fabricant de produire un nouveau rapport;

3. la majorité des répondants aux consultations ont indiqué qu’ils informent déjà proactivement le ministre de problèmes d’innocuité importants cernés au cours de la préparation du rapport de synthèse;

4. la période de conservation de ces dossiers passerait d’une durée indéterminée à 25 ans.

Avantage possible : le ministre serait informé rapidement lorsque le fabricant conclut qu’il y a eu un changement important du profil risques-avantages du médicament et pourrait ainsi prendre les mesures appropriées pour atténuer les risques. Ces mesures peuvent être des discussions avec les fabricants, des documents de communication des risques destinés aux professionnels de la santé ou aux consommateurs, ou l’interdiction de la vente du médicament.

Les pratiques de Santé Canada s’accorderaient davantage avec ses partenaires internationaux, incluant l’Australie, l’Europe et les États-Unis, qui ont articulé les mêmes objectifs dans la réglementation ou dans des lignes directrices. En vue des principes de l’Initiative d’allégement du fardeau de la paperasserie, qui vise à réduire le fardeau réglementaire imposé à l’industrie canadienne, des efforts ont été déployés afin de développer un système de déclaration qui fournit au ministre l’information essentielle tout en minimisant le fardeau imposé aux compagnies.

De plus, l’option 3 aura sans doute un impact économique minimal sur le gouvernement étant donné qu’il n’est pas attendu qu’un grand nombre de demandes découle de cette exigence. La majorité des enjeux d’innocuité sont identifiés par d’autres moyens incluant les rapports d’effets indésirables d’un médicament, la collaboration internationale et l’analyse de l’environnement.

La deuxième exigence prévue à l’option 3 donne au ministre le pouvoir d’exiger des fiches d’observation ou un rapport de synthèse après avoir décidé d’examiner l’innocuité et l’efficacité d’un médicament. Ce pouvoir permettrait au ministre d’obtenir des renseignements supplémentaires, ce qui l’aiderait à surveiller les médicaments après leur mise en marché, à établir des paramètres raisonnables à l’égard des délais de production de ces rapports, c’est-à-dire quand le ministre juge nécessaire d’évaluer les risques et les avantages du médicament en cause.

Justification

L’option 3, l’option retenue, devrait être bénéfique pour la santé et la sécurité de la population tout en imposant un fardeau négligeable à l’industrie. Elle permettra d’améliorer la capacité de Santé Canada de surveiller l’observation du Règlement par les fabricants et donnera au Ministère un autre moyen d’obtenir de l’information sur l’innocuité des produits.

Consultation

Le principe selon lequel le fabricant devrait prévenir le ministre s’il apprend l’existence d’un problème d’innocuité a fait l’objet de consultations dans le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés que Santé Canada a affiché sur son site Web pour commentaires du 16 janvier au 16 mars 2008. La section portant sur les rapports de synthèse comportait la disposition d’application volontaire suivante :

En plus de demander aux détenteurs d’une autorisation de mise en marché de respecter les exigences réglementaires concernant la communication de renseignements sur l’innocuité et l’efficacité, Santé Canada s’attend à ce qu’ils informent la DPSC si, suite au rapport annuel, un changement significatif dans le rapport risques-avantages de l’utilisation sécuritaire d’un produit est détecté (par exemple changement important de la fréquence ou de la gravité d’un risque connu ou découverte d’un nouveau risque).

Des associations et des secteurs divers de l’industrie et des entreprises de différentes tailles ont transmis des commentaires importants au sujet du Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés. Aucun commentaire sur cette section n’a été reçu, ce qui suggère que les intervenants n’ont pas de préoccupations majeures à ce sujet.

Dans une lettre aux intervenants affichée sur son site Web le 7 juillet 2008, Santé Canada informait les destinataires du « Projet de modification du Règlement sur les aliments et drogues relativement aux rapports de pharmacovigilance annuels ». Les organisations étaient invitées à formuler des commentaires au sujet de l’effet que cette modification du Règlement aurait sur l’industrie et à faire part au ministre de toute autre considération. La réponse a montré que les intervenants appuyaient unanimement la proposition visant à obliger le fabricant à informer le ministre si, à la suite du rapport de synthèse annuel, un changement significatif dans le rapport risques-avantages de l’utilisation sécuritaire d’un produit était décelé. Les intervenants considéraient qu’il s’agit d’une meilleure pratique internationale, et la plupart des répondants ont indiqué que cette mesure était conforme à leurs pratiques en vigueur. Les intervenants ont demandé plus de clarification au sujet des attentes sur la proposition visant à autoriser explicitement le ministre à exiger que les fabricants lui fournissent un rapport de synthèse ou des fiches d’observation lorsqu’il décide d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’un médicament, et à l’autoriser à demander ces documents dans un délai inférieur à 30 jours s’il juge qu’un médicament constitue un risque grave et imminent à la santé.

Les intervenants reconnaissent que le ministre doit pouvoir demander rapidement de l’information afin de répondre à un risque sérieux et imminent pour la santé mais ils ont suggéré que, lorsqu’il faut produire un nouveau rapport de synthèse face à un risque sérieux et imminent pour la santé, le fabricant puisse négocier des délais avec Santé Canada ou que le format de l’information à présenter soit flexible. Pour répondre à cette préoccupation, Santé Canada a modifié le libellé de la réglementation afin de donner de la flexibilité en ce qui a trait au délai de la présentation des rapports et prévoit inclure le texte suivant dans les directives : « Le caractère adéquat du contenu d’un rapport de synthèse relatif à un sujet de préoccupation serait normalement déterminé en tenant compte de l’information que le fabricant peut raisonnablement fournir dans le délai fixé par le ministre. Cela inclurait habituellement au moins une analyse du risque posé par le produit fondée sur les données disponibles et les conclusions relatives à l’innocuité du produit commercialisé au Canada. »

Le 13 juin 2009, le texte réglementaire proposé a été publié préalablement dans la Partie I de la Gazette du Canada, suivi d’une période de consultation de 75 jours. Les commentaires, au nombre de 35 de la part de 13 intervenants, traitaient de divers sujets incluant la concordance entre la réglementation nationale et internationale, la clarification de la terminologie, les délais accordés aux fins de déclaration, les enjeux de flexibilité et d’exécution. Les intervenants appuient en principe les mesures proposées.

En réponse aux préoccupations des intervenants concernant le manque de flexibilité des délais proposés pour la présentation d’un rapport de synthèse relatif à un sujet de préoccupation, le texte a été modifié de façon à permettre au ministre d’imposer un délai plus ou moins long, après discussion avec le fabricant. Les intervenants qui ont soulevé cette question ont été invités à commenter le texte revu; tous les répondants ont appuyé l’intention et le contenu des modifications. Deux intervenants étaient d’accord avec l’intention du texte, mais proposaient d’apporter quelques modifications au libellé. Toutefois, puisqu’il a été jugé que les modifications proposées ne divergeaient pas suffisamment du texte initial de Santé Canada, ni entre elles, le nouveau libellé proposé par le Ministère sera maintenu étant donné qu’il respecte les conventions de rédaction en vigueur. En ce qui a trait aux autres suggestions, certains mots qui causaient confusion ont été retirés de la version initiale du Résumé de l’étude d’impact de la réglementation et des clarifications additionnelles seront ajoutées au Document d’orientation. En bout de ligne, les fabricants auront l’occasion de se faire entendre auprès du ministre au sujet de l’établissement des délais de présentation des rapports exigés, et ces délais seront raisonnables, compte tenu des circonstances et de l’information demandée.

Des fabricants ont suggéré que Santé Canada modifie la périodicité de la production des rapports de synthèse afin de l’harmoniser avec celle d’autres autorités de réglementation (par exemple dans l’Union européenne, il faut présenter les rapports périodiques de pharmacovigilance aux six mois pendant les deux premières années de la commercialisation, une fois par année pendant les deux années suivantes et aux trois ans par la suite). La suggestion visant à aligner le calendrier de production des rapports avec celui de l’Union européenne dépasse la portée du présent projet, qui vise à faire concorder la capacité de Santé Canada à obtenir tous les renseignements reliés aux avantages et aux risques d’un produit avec celle d’autres organismes de réglementation. Il est toutefois important d’avoir obtenu ces commentaires des fabricants, car ils serviront dans la mise en œuvre complète par Santé Canada des lignes directrices E2C et E2E (planification de la pharmacovigilance) de la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) qui, ensemble, imposent l’examen périodique du profil risques-avantages d’un produit.

Des fabricants ont aussi suggéré que l’expression « changement important » soit mieux expliquée. Le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés présente des exemples de changement important (par exemple changement important de la fréquence ou de la gravité d’un risque connu ou découverte d’un nouveau risque).

Suivant la publication préalable dans la Partie I de la Gazette du Canada, certains intervenants ont indiqué que le terme « profil des risques et des avantages » manquait de clarté. Il est donc maintenant question de la connaissance du fabricant quant aux risques et aux avantages de son produit.

De plus, suivant les commentaires d’intervenants formulés au cours de la période de publication préalable, il a été soulevé qu’en vertu du titre 8 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues les fabricants étaient déjà tenus d’informer le ministre de toute préoccupation quant aux risques et aux avantages de « drogues nouvelles » pour lesquelles un avis de conformité avait été émis. Ainsi, la formulation initiale de la modification aurait été redondante pour ces produits. Par conséquent, le libellé de la réglementation a été modifié pour indiquer que les fabricants ne devaient pas informer deux fois le ministre au sujet d’une même question.

Le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés comporte l’énoncé suivant qui facilite l’interprétation du Règlement : « En plus de demander aux détenteurs d’une autorisation de mise en marché de respecter les exigences réglementaires concernant la communication de renseignements sur l’innocuité et l’efficacité, Santé Canada s’attend à ce qu’ils informent la DPSC si, suite au rapport annuel, un changement significatif dans le rapport risques-avantages de l’utilisation sécuritaire d’un produit est détecté (par exemple changement important de la fréquence ou de la gravité d’un risque connu ou découverte d’un nouveau risque). »

Également pendant la période de publication préalable, un intervenant a fait part du manque de concordance entre le Règlement sur les aliments et drogues (RAD) et le Règlement sur les produits de santé naturels (RPSN). L’examen réglementaire des produits de santé naturels, réalisé en mars 2007 suivant l’engagement de Santé Canada à revoir le RPSN, a permis aux intervenants de fournir leurs commentaires au sujet de leur expérience avec le règlement en question. Ces commentaires aident le Ministère à peaufiner et à améliorer son cadre de réglementation des produits de santé naturels, tout en assurant aux Canadiens un accès continu à des produits de santé naturels sûrs, efficaces et de qualité. Dans le cadre de l’amélioration du RPSN, Santé Canada examinera le besoin de modifier les dispositions relatives aux rapports sur les effets indésirables. Entre-temps, les divergences entre les exigences pour la présentation de tels rapports dans le RAD et le RPSN sont exposées dans le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés de 2009, qui contient des dispositions similaires sur les produits de santé naturels. Compte tenu du fort appui montré par l’ensemble des intervenants, nous ne voulons pas retarder l’ajout de cette importante amélioration au RAD. Il serait toutefois inapproprié de publier dans la Partie II de la Gazette du Canada une telle modification semblable au RPSN sans d’abord avoir consulté les intervenants. Ce changement sera plutôt intégré à une série de modifications ultérieures visant le RPSN, ce qui permettra de tenir des consultations approfondies dans un contexte propre aux produits de santé naturels.

En ce qui a trait au sang et aux composants sanguins, les exigences sur les rapports sur les effets indésirables sont détaillées dans les licences des établissements responsables; la présente modification n’aura pas d’incidence importante à cet égard.

Mise en œuvre, application et normes de service

Au moment de la publication de la modification du Règlement dans la Partie II de la Gazette du Canada, Santé Canada affichera sur son site Web un avis pour informer les intervenants du changement apporté au Règlement. Des documents d’orientation préciseront le processus que les fabricants devront suivre pour prévenir le ministre.

Santé Canada a actuellement des procédures opératoires normalisées (PON) sur la réception et l’étude des fiches d’information et des rapports de synthèse. Il faudra les modifier pour permettre la réception de notifications de changements importants du profil avantages-risques d’un médicament en ce qui a trait à son utilisation sécuritaire et pour y introduire les changements apportés à la procédure de demande de ces rapports.

L’Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada se chargera de la surveillance de la conformité et des contrôles d’application. La surveillance de la conformité en ce qui concerne la notification des préoccupations importantes sur le plan de l’innocuité fera partie du programme d’inspection de la conformité aux exigences de déclaration après commercialisation (CEDAC). Lancé comme projet pilote en 2004 et mis en œuvre intégralement en 2005, ce programme permet de vérifier dans quelle mesure les fabricants se conforment aux exigences de la réglementation qui ont trait au traitement de l’information sur l’innocuité des médicaments et à la déclaration des effets indésirables des médicaments, en particulier les articles C.01.016, C.01.017, C.08.007 et C.08.008 du Règlement sur les aliments et drogues. Ce programme d’inspection est exécuté par l’Inspectorat en collaboration avec la Direction des produits de santé commercialisés. Au cours des inspections relatives à la CEDAC, les écarts observés par rapport au Règlement sur les aliments et drogues sont notés et évalués en fonction du risque qu’ils comportent, ainsi que de l’étendue et de la nature des écarts notés.

Les méthodes de vérification de la conformité et d’application ne changeront pas beaucoup à la suite de cette modification au Règlement. Les rapports obligatoires produits en vertu de l’article C.01.016 en vigueur, comme les rapports d’effets indésirables graves des médicaments, les rapports des effets indésirables graves et inattendus, les rapports de synthèse annuels et les fiches d’observation, font déjà partie du programme d’inspection. La modification au Règlement obligera à poursuivre la même activité, sauf que l’Inspectorat vérifiera aussi si le fabricant a prévenu le ministre lorsqu’il a conclu, à la suite du rapport de synthèse annuel, qu’il y a eu un changement important à sa connaissance des risques et des avantages d’un médicament en ce qui concerne son utilisation sécuritaire étant donné qu’il sera tenu d’indiquer dans sa conclusion si un tel changement se produit. Cet article du Règlement a été restructuré afin de préciser les responsabilités du fabricant et de faciliter l’exécution du programme des inspections relatives à la CEDAC. La modification précisera aussi quand le ministre peut demander des rapports de synthèse annuels, des fiches d’évaluation, des déclarations sur les effets indésirables des médicaments et les effets indésirables graves des médicaments. Ainsi, il est raisonnable d’ajouter la vérification de la conformité du fabricant aux exigences de l’article C.01.016 modifié au programme des inspections relatives à la CEDAC.

Il faudra former les inspecteurs qui devront surveiller la conformité à cette modification au Règlement. Comme la modification n’entraînera pas de changement important au programme d’inspection en vigueur, la formation nécessaire ne devrait pas être onéreuse et elle n’exigera pas l’affectation de ressources supplémentaires. Les inspecteurs devront surveiller la conformité; pour ce faire, ils auront en leur possession des lignes directrices qui vont clarifier les attentes face à cette exigence.

Le Règlement sur les produits de santé naturels contient une exigence semblable à celle de l’article C.01.016 en vigueur. La Direction des produits de santé naturels produira une solution convenable pour promouvoir l’uniformité entre les règlements. Comme le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés s’applique aussi aux produits de santé naturels, le maintien des dispositions relatives à l’application volontaire qui se trouvent dans le Document d’orientation peut servir de mesure provisoire.

Dans la version actuelle du Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés, il est précisé qu’« il est préférable pour les détenteurs d’une autorisation de mise en marché de présenter leurs rapports de synthèse annuels sous la forme d’un rapport périodique de pharmacovigilance […]. Les détenteurs d’une autorisation de mise en marché peuvent également utiliser le format de rapport de synthèse. » Le Canada n’a pas encore mis en œuvre d’exigence sur la production de rapports périodiques de pharmacovigilance, mais il le fait graduellement en commençant par la concordance du rapport de synthèse annuel avec la ligne directrice E2C de la ICH dans le Document d’orientation à l’intention de l’industrie - Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés. Les RPP ont été créés pour les nouveaux produits commercialisés, mais l’exigence prévue à l’article C.01.016 du Règlement s’applique à tous les médicaments. L’exigence de l’article C.01.016 du Règlement sera compatible avec les travaux à venir sur le RPP.

Personne-ressource

Bruce Wozny
Chef de l’unité 2
Politiques et affaires réglementaires
Bureau de l’efficacité thérapeutique et des politiques
Direction des produits de santé commercialisés
Indice de l’adresse : 0701C
Téléphone : 613-941-8008

Référence a
L.C. 2005, ch. 42, art. 2

Référence b
L.R., ch. F-27

Référence 1
C.R.C., ch. 870

Référence 2
www.tga.gov.au/docs/pdf/argom.pdf, consulté le 28 août 2007.